开发无金属、高效、易分离、环境友好、具有原子经济性的催化体系是有机合成的最终目标之一。醇的直接取代反应是以水为唯一副产物的反应过程，是公认的十大绿色化学重点研究领域之一。醇与烃类化合物的直接取代反应是构筑碳-碳键的重要方法，在石油化工、药物合成等领域具有重要的意义。4-羟基香豆素作为有机合成的重要前驱体，可以通过不同方法转化为一系列4-羟基香豆素衍生物，特别是3-(苄基)取代的4-羟基香豆素，具有很好的生物活性，在抗艾滋病毒、抗疟疾、抗菌、细胞毒性等方面应用广泛。
酸功能化离子液体作为一类性能独特的功能化材料，具有优异的催化性能，可以改变反应历程，同时还可以实现产物与催化剂的分离，备受科研工作者的广泛关注。
山东农业大学太阳集团tyc151(中国)有限公司的苗成霞教授、韩峰副教授课题组致力于绿色催化与合成方面的研究，开发出一系列的功能化离子液体催化剂，并应用于醇的亲核取代反应，例如含氮杂环的合成（ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7, 12008–12013）、硫醚化反应（Eur. J. Org. Chem., 2019, 3012-3021）等。在前期工作的基础上，开发了基于吡啶类功能化离子液体催化体系，利用碳酸二甲酯（DMC）作为绿色溶剂，实现了4-羟基香豆素与醇的直接亲核取代反应，合成了重要的农药中间体化合物（图1）。该催化体系实现了阴阳离子的协同催化，具有无金属、高效、环境友好、可循环使用等优势，并且底物适用性好，可以催化伯芳醇、仲脂肪醇和芳醇与4-羟基香豆素衍生物构筑新的碳-碳键，最高产率可达99%，且能够实现克级放大。
图 1. 酸功能化离子液体催化4-羟基香豆素与醇构筑碳-碳键
通过控制实验发现，醚是该反应的中间体（图2，（1）和（2））；利用(R)-1-苯乙醇和4-羟基香豆素反应的外消旋产物，推断出该反应经历了SN1历程（图2，（3））；同时，离子液体中阴阳离子活性差异表明其与底物间有相互作用。因此，研究者提出了吡啶类离子液体催化醇与4-羟基香豆素反应可能经历离子液体与底物间的氢键作用、碳正离子和醚中间体的机理（图3）。这对于高效、无金属、可循使用的催化体系的设计、制备及应用提供了一种新的思路。
图 2. 控制实验
图 3. 4-羟基香豆素与醇的可能反应机理
同时，该催化体系可以用于一种常见农药——杀鼠醚的合成，它也是20世纪50年代中期以来第一种抗凝血灭鼠剂，现在仍被广泛用于许多地区的害虫防治。研究发现，开发的体系可一步实现1，2，3，4-四氢萘-1-醇与4-羟基香豆素高效合成该农药化合物（图4）．
图 4. 酸功能化离子液体催化合成杀鼠醚
该工作得到了国家自然科学基金（21972079、21702127）、山东省自然科学基金（ZR2019MB002、ZR2019LFG009）以及山东省高等学校青创人才引育计划的大力支持。
文章发表在European Journal of Organic Chemistry上，Doi: 10.1002/ejoc.202100564
作者：Zengmin Li,+ Yating Wen,+ Ning Wang, Feng Han,* Ying Li, Hongfeng Zhuang, and Chengxia Miao*
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https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejoc.202100564
通讯作者链接：
/2019/0621/c10067a152932/page.htm
/2019/0621/c10067a152989/page.htm
